[摘要]自体脂肪移植（AFG）在改善乳腺癌术后的不对称性方面取得了令人满意的临床结果，为常见的整形手术。然而，对这种术式的肿瘤安全性仍然是争论的一个热点话题，多项实验研究表明脂肪细胞通过内分泌、旁分泌、自分泌途径释放调控因子，刺激乳腺癌细胞生长，但现有的临床证据并没有明确AFG和癌症复发之间的关系。本文通过系统性回顾实验研究和临床数据，对自体脂肪移植的肿瘤学安全性进行讨论，并为有移植意愿的患者提出建议。
[关键词]自体脂肪移植；肿瘤学；安全性；乳腺癌
[中图分类号]R622+.9 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）07-0151-04
Abstract：Autologous fat grafting （AFG） or lipofilling has achieved satisfactory clinical results in improving the asymmetry afterbreast cancer surgery， and it is becoming a commonorthopedictechnique. However， there is debate regarding the oncologicalsafety and risks of this procedure in breast cancer patients.Several experimental studies have shown that adipose cells release regulatory factors through endocrine， paracrine andautocrine pathways to stimulate the growth of breast cancer cells.However，the existing clinical evidence does notclarify the relationship between AFG and cancer recurrence.This paper，through systematic review of experimental studies and clinical data，discusses the oncological safety of fat transplantation in breast cancer patients，and makesrecommendations for patients with the intention of lipofilling.
Keywords： autologousfat grafting；oncology；safety；breast cancer
自1893年，Gustav Adolf Neuber在一名20歲的男子的眶周，第一次用从手臂上收集的脂肪组织，填补由骨髓炎引起的瘢痕畸形起[1]，如今自体脂肪移植已经被用于许多乳腺癌切除术后的重建，以便达到更好的乳房轮廓。自体脂肪移植技术（AFG）联合吸脂术可以一次完成塑身、隆乳，免去了假体置入人体后出现的渗漏、肌皮瓣重建形成的褶皱、减少挛缩的风险、改善受辐射的皮肤，术后乳房形态自然。尽管脂肪移植应用的越来越广范，但在乳腺癌患者中，AFG的肿瘤安全性未得到严格评估[2]。此外，由于对自体脂肪移植的适用人群缺乏可靠的筛选标准，多项研究表明脂肪细胞通过内分泌、旁分泌、自分泌途径释放调控因子，刺激乳腺癌细胞生长，通过与肿瘤基质相互作用刺激肿瘤床内休眠期癌细胞以致肿瘤复发[3]。因此，必须考虑乳房切除术后自体脂肪移植进行乳房重建的安全性。
1 AFG的肿瘤学安全性
1987年，美国整形外科医师协会（ASPS）提出脂肪移植后形成的钙化会阻碍乳腺癌的早期发现，暂时停滞AFG的应用。随着影像学的不断发展，目前的影像学检测技术能较好地区分良恶性钙化。2009年，ASPS脂肪移植工作组指出：“虽然还需要更多的研究，但现有的数据表明AFG似乎不会干扰对乳腺癌的检测”。2007年开始就严格禁止脂肪移植的法国整形与重建外科协会（FSPRS）在2011年也改变了立场[4-6]。
1.1 AFG对乳腺癌复发的影响：多项研究表明，AFG后出现了乳腺癌的复发[7]。Petit等[8-10]的多中心研究中，513例浸润性乳腺癌或原位癌患者（乳房切除或保乳手术后）进行脂肪移植，随访后显示局部复发率为2.4%，远处复发率为3.1%。在接下来的1年里，按1：2进行匹配，实验组中8例出现局部乳腺癌的复发（局部复发率为2.5%），对照组19例出现复发（局部复发率为3.0%），对比两组复发率无显著性差异。然而，当分析局限于37例上皮内瘤变的患者（原位癌）时，4例出现局部复发（局部复发率为10.8%），与总复发率相比，差异显著并有统计学意义。这可能是由于较浸润性乳腺癌相比，上皮内瘤变中细胞的基因损伤更小，更易于与脂肪细胞相互作用。2010年～2015年，Cohen等[11]对乳腺癌或原位癌的患者进行肿瘤切除术，然后进行乳房重建。随访研究中，524例患者符合入选标准，分析患者的人口特征、手术并发症、局部复发和远处转移的情况，术后平均随访时间为42.1个月，实验组中乳腺癌的复发率为2.5%，对照组为1.9%，对比差异无显著性（P=0.688）。但随访过程中发现，实验组平均复发的时间明显延长（实验组52.3个月，对照组22.8个月，P=0.02）。虽然现有的临床证据并没有明确AFG和癌症复发之间的联系，并且随访时间较短，存在偏移，有较大的局限性。为了得到更明确的复发率，需要更长的随访时间和更细致的实验设计[4，12]。因此，有必要了解AFG的机制，并分析其每一步对癌症复发的影响。
1.2 AFG刺激乳腺癌细胞的增殖：移植的脂肪细胞通过内分泌、旁分泌、自分泌方式调控早期癌组织的生长和向周围组织的浸润[13]。Iyengar等[14]发现，脂肪细胞可促进癌细胞增殖，提高恶性乳腺上皮细胞的侵袭能力。这一发现也被Yu等[15]进一步证实。他们将肿瘤细胞注射到裸鼠体内时，AFG促进肿瘤的生长，减少细胞凋亡。Perrot等[16]在裸鼠体内注射了人类的骨肉瘤细胞，实验组进行脂肪移植，对照组未进行脂肪移植处理。结果表明，实验组的肿瘤生长明显快于对照组。Manabe等[17]研究证实，脂肪细胞在体外可刺激乳腺癌细胞的增殖。Manabe在三维胶原基质中将鼠脂肪细胞、脂肪前体细胞与雌激素受体（ER）阳性和阴性乳腺癌细胞系联合培养。通过测定溴脱氧尿苷（BrdU）的吸收量，证实成熟的脂肪细胞增加了ER阳性癌细胞的增殖。Celis等[18]发现包括信号分子、激素、细胞因子和生长因子在内的359种蛋白质参与了这一活动。这可能是因为：①由于移植脂肪造成的受体部位缺氧，诱导表达hif-1a，促进了肿瘤的复发[19]；②肿瘤细胞改变周围脂肪细胞的表型，形成癌症相关的脂肪细胞。新的脂肪细胞通过过度表达IL-6 来增加肿瘤的侵袭能力[20]；③肿瘤与基质之间相互作用，释放基质金属蛋白酶、胶原蛋白6等刺激癌细胞的生长[21]。考虑到肿瘤细胞和癌周脂肪组织的协同作用，肿瘤在完全被脂肪包围的情况下会有更高的复发率。