[摘要] 目的 对地西他滨联合阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒细胞集落刺激因子（cytarabine+aclarubicin+granulocyte colony-stimulating factor，CAG）方案治疗老年急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的临床效果进行系统评价。 方法 通过检索CNKI、CBM disc、WANFANG DATA、VIP及Pubmed数据库，收集地西他滨联合CAG方案治疗老年AML的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入文献8篇，老年AML患者531例。Meta分析结果显示，与仅采用CAG方案的治疗效果比较，地西他滨联合CAG方案可显著提高老年AML患者的完全缓解率（complete remission rate，CR）及总有效率（the total effevtive rate），但是对部分缓解率（partial response rate，PR）无统计学差异。 结论 地西他滨联合CAG方案治疗老年AML的疗效确切。
[关键词] 地西他滨；CAG；老年；急性髓系白血病；Meta分析
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）09-0013-04
Meta analysis of the clinical efficacy of decitabine in combination with CAG regimen in the treatment of senile acute myeloid leukemia
YANG Qian1，2 WANG Xiaodong1 ZHAO Kuijun1 ZHONG Meng1 HUANG Feng3 XU Chang1
1.Department of Traditional Chinese Pharmacy，Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100050，China； 2.Department of Pharmacy，the People"s Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region，Hohehot 010017，China； 3.Department of Acupuncture and Moxibustion，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100010，China
[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of decitabine in combination with cytarabine+aclarubicin+granulocyte colony-stimulating factor（CAG） in the treatment of senile acute myeloid leukemia（AML） systematically. Methods Randomized controlled trial（RCT） of decitabine combined with CAG regimen in senile AML patients was performed by searching CNKI，CBM disc，WANFANG DATA，VIP and Pubmed databases. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 8 articles were included，and there were 531 elderly patients with AML. Meta-analysis showed that decitabine combined with CAG significantly increased the complete remission rate（CR） and the total effevtive rate of senile AML compared with CAG-only regimens，but there was no significant difference in partial response rate （PR） between the two treatment programs. Conclusion Decitabine combined with CAG regimen is effective in treating elderly AML.
[Key words] Decitabine；CAG；Elderly；Acute myeloid leukemia；Meta-analysis
急性髓系白血病是一种造血系统中造血祖细胞发生的恶性分化性克隆性疾病[1]。AML可能由化工污染、病毒感染以及射线辐射等因素导致[2]，主要的临床表现为发热、贫血、感染及细胞髓外浸润等症状，病情严重，且预后較差[3-6]。目前临床应用较广泛的治疗方案为CAG方案，但存在老年患者个体差异大、骨髓恢复慢、耐受性差等因素，导致临床疗效不理想[7]。因此探讨老年AML的最佳治疗方案是目前的研究热点。
地西他滨为SuperGen公司开发的2′-脱氧胞苷类似物，其对骨髓增生异常综合征、AML和慢性粒细胞白血病等多种恶性血液病均有较佳疗效[8-9]。近年来，多项研究将地西他滨联合CAG方案运用于老年AML的临床治疗，取得了较好的疗效。为客观评价地西他滨联合CAG方案在治疗老年AML方面的临床效果，本研究拟对近年来所有关于地西他滨联合CAG方案治疗老年AML的临床研究进行汇总归纳，通过Meta分析建立数字化指标来系统评价老年AML用地西他滨联合CAG方案治疗的临床疗效。从而为临床的合理用药及药物治疗研究提供参考。
1 资料与方法
1.1 文献纳入标准
1.1.1 研究类型 所有纳入临床研究的原始文献均为公开发表的采用地西他滨联合CAG方案治疗老年AML与仅采用CAG方案治疗老年AML的所有相关RCT研究。
1.1.2 研究对象 所有纳入的老年AML患者均符合AML的相关诊断标准[10]，且经过免疫学、细胞学等明确诊断。
1.1.3 干预措施 试验组采用地西他滨联合CAG方案治疗，对照组采用CAG方案治疗，同时在化疗的过程中积极给予对症治疗。平均14 d为一个治疗周期，治疗周期均不低于1个治疗周期。
1.1.4 疗效评定标准 参照《血液病诊断及疗效标准》[11]中的疗效标准进行评价，主要结局指标包括：完全缓解率（CR）、部分缓解率（PR）、总有效率（CR+PR）。
1.2 检索策略
通过检索中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）及万方医学网（WANFANG MED ONLINE）以及美国Pubmed数据库，并将检索时限设为从建库至2017年11月。以“地西他滨”、“CAG”、“老年急性髓系白血病” 、“Decitabine”、“CAG”、“Elderly patients with acute myeloid leukemia”为检索词。采用题名方式进行检索有关地西他滨联合CAG治疗老年AML的相关文献。
1.3 排除标准
（1）未公开发表的文献；（2）综述、病例报告、经验总结类非随机对照文献；（3）评价指标不合要求的研究；（4）无法获取全文的文献；（5）数据经重复报道的文献；（6）细胞或动物等基础性研究。
1.4 统计学方法
按照RCT的Meta分析规范报告[12]的要求，使用由Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对纳入的文献进行统计学分析。分析数据包括试验组与对照组的样本量、完全缓解人数、部分缓解人数以及总有效人数。分类变量采用相对危险度（risk ratio，RR）及其95%置信区间（95%CI）为效应量。通过方差分析法对纳入的试验结果进行异质性检验，若检验结果无统计学异质性（I2≤50%，P≥0.1），则用固定效应模型进行疗效统计分析；若检验结果有统计学异质性（I2>50%，P<0.1），则用随机效应模型进行疗效统计分析，对所得结果（用森林图表示）进行分析并阐明原因。发生偏倚结果用倒漏斗图表示。
2 结果
2.1 纳入文献的一般情况
通过上述检索策略（1.2）检索数据库，获得相关原始文献148篇（图1）。通过阅读摘要、题目进行初步筛选，排除非RCT研究、重复题目以及细胞或动物类基础性研究等文献128篇，然后经阅读全文筛选后排除12篇，最终纳入8篇文献（均为RCT），共计531例患者。其中地西他滨联合CAG组276例，单纯CAG组255例，见表1。
2.2 疗效评价
2.2.1 两组治疗前后的完全缓解率的分析结果 8项研究均报道了CR值，异质性检验结果为I2=0%（<50%），P=0.98（>0.1），表明8项研究间存在同质性，故选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示各组之间差异有统计学意义，CR值的合并效应量以及95%CI为RR=1.73，95%CI（1.42，2.11），P<0.00001。表明地西他滨联合CAG方案能显著提高老年AML患者的完全缓解率（图2）。
2.2.2 两组治疗前后部分缓解率的分析结果 8项研究均报道了PR值，异质性检验结果为I2=0%（<50%），P=0.94（>0.1），表明8项研究间存在同质性，故选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示各组之间差异无统计学意义，PR值的合并效应量以及95%CI为RR=1.10，95%CI（0.79，1.54），P=0.57（>0.05），表明地西他滨联合CAG方案的部分缓解率与单纯采用CAG方案的完全缓解率相似，见图3。
2.2.3两组治疗前后总有效率的分析结果 8项研究均报道了总有效人数值，异质性检验结果为I2=0%（<50%），P=0.99（>0.1），表明8项研究间存在同质性，故选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示各组之间差异有统计学意义，PR值的合并效应量以及95%CI为RR=1.50，95%CI（1.32，1.71），P<0.00001，采用地西他滨与CAG方案联合治疗老年AML能显著提高老年AML患者的总有效率，见图4。
3 讨论
本研究对地西他滨联合CAG方案的Meta 分析共纳入8篇相关的RCT文献，分析结果显示地西他滨联合CAG方案用于老年AML的治疗，与单纯使用CAG方案相比，能显著提高患者的完全缓解率和总有效率，但是部分缓解人数的Chi2检验及倒漏斗图结果显示，各研究间无统计学差异，提示采用地西他滨联合CAG方案的部分缓解率与仅采用CAG方案的部分缓解率相似。分析其原因可能为：（1）纳入的文献数量较少，部分文献质量不高，对结局指标的测量和评价的标准存在偏差。（2）部分研究方案的样本量少导致样本量不一致，且隨机分配存在一定的选择偏倚的可能性。（3）纳入研究的老年AML患者的年龄及疾病诊断标准存在一定的差异。（4）各试验的给药方案设计存在一定的差异，从而使系统评价的结局指标出现偏倚。
本系统评价也存在一定的局限性，虽然肯定了地西他滨联合CAG方案在治疗老年AML方面的疗效，但是部分研究由于纳入样本量较少或者治疗周期短的原因，从而影响了本研究的结果；同时由于原始文献提供的相关不良反应数据过少，未对其不良反应进行系统分析，导致对不良反应的结果评价缺失，上述问题仍需更多RCT 进行研究提供可靠的数据支持。今后，本课题组将着重研究地西他滨联合CAG方案在治疗老年AML的机制及对其不良反应进行系统性评价，为老年AML的治疗药物及治疗方案提供新的思路与方向。
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（收稿日期：2017-12-22）