【摘要】 缺血后适应，即在心肌经受长时间缺血后，于再灌注初期给予冠状动脉短暂、反复几次缺血/再灌注循环后恢复心肌血流，可有效地减轻心肌再灌注损伤，减少心肌梗死面积、降低再灌注心律失常发生率、改变心肌梗死超微结构等益处，在急性心肌梗死再灌注治疗方面取得了很大的突破，引起广大医学研究者的关注，现本文就缺血后适应与心血管疾病再灌注治疗的最新研究进展进行综述。
【关键词】 缺血后适应；急性心肌梗死；缺血再灌注损伤
【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2014）03-0546-02
1 引言
急性心肌梗死（AMI）是在冠状动脉病变的基础上出现血管的急剧狭窄或闭塞，导致血流急剧减少或中断，相应部位的心肌出现严重而持久的急性缺血、缺氧，最终导致心肌的坏死。此时如不及时使冠状动脉再通，可发生恶性心律失常、心源性休克、甚至猝死等可能，因此针对急性心肌梗死治疗的重点主要集中在于尽早、及时、有效地恢复冠状动脉血流，从而可最大限度地减少心肌梗死面积，挽救患者生命。有研究显示，无论何种再灌注治疗，均可发生再灌注性恶性心律失常、无复流现象、血管内皮功能异常、心室重塑变薄、心肌收缩及舒张功能障碍等再灌注损伤，抵消再灌注治疗给患者带来的益处，因此为解决减轻再灌注损伤提出了缺血后适应治疗方案。
2 缺血后适应的背景
1986年Murry等以犬为研究对象，在心肌缺血前给予冠状动脉血管短暂、反复多次缺血/再灌注循环后，使心肌能够耐受之后较长时间缺血，即为缺血预适应。由于其被证明能够具有减少心肌梗死面积，降低再灌注心律失常发生率以及改变心肌梗死超微结构等益处，这一观点引起医学界的广泛关注。随后多项研究[1]也证明缺血预适应确实可减少心肌梗死面积，降低缺血/再灌注所致的室性心律失常的发生率。但值得注意的是，由于该操作必须在缺血前施行，需人为地对冠状动脉血流产生干预，具有一定的风险，而又由于无法预测缺血事件的发生，因此缺血预适应在临床上应用受限。Zhao等以犬为试验对象，构建急性心肌梗死模型，在施行再灌注前通过夹闭冠状动脉前降支，给予30s灌注/30s缺血，反复循环3次后恢复持续再灌注，结果与对照组相比，心肌梗死面积减少，心肌细胞炎症、水肿、凋亡等均有减轻，而随后进行的大量动物研究均得到与Zhao等人相似结论。Staat等在急性心肌梗死患者进行急诊经脾冠状动脉血管成形术（PCI）时，开通犯罪血管（IRA）1min之内给予4次1min再灌注/1min缺血循环，该操作被证实能够明显减少心肌肌酸激酶的释放，缩小心肌梗死的面积，使心电图ST段回落，同时增加微循环的开放程度及血流分级。该结果首次被证实缺血后适应能够在人体身上实施，为以后的急性心肌梗死再灌注治疗奠定了可靠的理论支持。
3 缺血后适应的机制
在缺血-再灌注初期，心肌细胞氧自由基释放增加，因其可攻击细胞膜的不饱和脂肪酸，细胞脂质过氧化反应增强。如果此时发生能量代谢障碍，将会导致抗氧化物酶释放减少，活性降低，使得处于应激状态的心肌细胞氧自由基释放堆积，抗氧化酶释放减少，氧化与抗氧化作用失衡，对心肌细胞膜造成严重损伤。同时，堆积的氧自由基还能够抑制蛋白质的功能，破坏核酸及染色体而致心肌细胞功能受到严重影响。此外，在大量氧自由基作用和长期缺血影响的双项作用下，一方面心肌细胞膜对钙离子的通透性增加，同时三磷酸腺苷（ATP）生成减少致膜上Na+/Ca2+蛋白（NCX）活性降低，使细胞内Na+浓度明显高于正常；另一方面，能量代谢障碍致细胞无氧糖酵解产生的过多酸性物质，如果此时冠状动脉血流灌注迅速恢复，细胞外PH值增高，可能与细胞内PH值形成显著梯度，激活细胞膜上的Na+/H+ 交换而致大量Na+ 内流。异常增高的细胞内Na+ 浓度可激活NCX，使Ca2+ 反向转运进入胞内，从而激活需钙蛋白酶（Calpain）而导致线粒体膜通透性转换孔（mPTP）大量开放，加重了缺氧对心肌细胞的损伤，最终导致心肌纤维过度收缩，发生再灌注心律失常，威胁患者生命。
研究表明，再灌注之初1min内对闭塞的冠状动脉施行缺血后适应可明显减少氧自由基释放，抑制脂质过氧化反应，内源性地保护心肌细胞膜，避免心肌细胞坏死而引起的心脏瘢痕愈合，防止心室重塑引起的心功能下降。另有研究指出，缺血后适应可通过抑制NCX的逆向转运，加强其正向转运，使得多余的Ca2+流向细胞外而减轻胞内钙离子超载。此外，缺血后适应还可通过抑制肌质网Ca2+ 释放通道及mPTP的开放、Calpain活性等来减轻细胞内钙离子超载，发挥心脏保护作用。
有关缺血后适应作用机制的研究还表明，其对炎症的抑制和再灌注损伤保护激酶的激活作用，可能成为缺血-再灌注初期心脏保护的另外两个重要因素。心脏再灌注初期会产生大量中性粒细胞，其对血管内皮细胞的黏附和浸润是缺血再灌注后的冠状动脉病变的主要病理改变。这种损害表现在中性粒细胞释放大量的趋化因子和黏附分子，最终造成局部白细胞聚集。白细胞滚动、黏附及穿血管壁游走并黏附于血管内皮细胞，从而造成毛细血管的嵌顿和堵塞，促进了冠状动脉无血流现象。
4 缺血后适应对心肌的保护作用
4.1 降低心肌坏死标记物释放：
心肌在长时间缺血后，再灌注初期可释放大量氧自由基攻击心肌细胞膜，导致其结构受损，大量心肌坏死标记物，如CK、CK-MB、TnI等释放入血。根据2001年中华医学会心血管血分会制定的急性心肌梗死诊断标准，心肌坏死标志物的动态演变是急性心肌梗死的重要诊断依据，同时也是评价再灌注治疗有效性及估计心肌梗死面积的重要参考。余茂生等[2]以60例AMI患者作为研究对象，在长时间心肌缺血后，通过制造4次缺血/再灌注处理，再予持续再灌注治疗3h后，血清CK、CK-MB水平可明显减少。张丽等[3]将50例AMI患者随机分为常规组和缺血后适应组并分别施行PCI及缺血/再灌注操作，结果发现7d后后者cTnI水平明显低于前者。
4.2 减少心肌梗死面积：
心肌梗死面积越广对心肌功能的影响就越大，能够使心肌梗死面积进一步降低，对心肌功能的恢复至关重要，所以一切再灌注治疗的根本均为挽救坏死心肌，抢救濒临坏死心肌。以此目的为中心，广大学者提出了不同的治疗方案，其中缺血后适应因其在缺血后施行，操作简单、方便，可有效降低心肌细胞再灌注损伤而成为目前研究热点。Yang等通过单光子发射计算机断层成像术（SPECT）检测缺血再灌注后7天的心肌梗死面积，发现缺血后适应组较对照组梗死面积降低27%，而其他[4]研究结果也同样证实了这一观点。在长达6个月的心肌梗死再灌注随机对照试验中，Ovize等通过SPECT检查得出与前者相同的结论，证实了缺血后适应能长时间保护心肌，降低心肌梗死后面积。
4.3 降低氧自由基释放：
氧自由基的释放在缺血再灌注损伤中起到关键作用。再灌注初期大量氧自由基释放入血可加重脂质过氧化反应，而抗氧化酶活性降低将导致心肌细胞氧化与抗氧化反应失衡；此外，氧自由基还可能加重钙超载，严重影响心肌细胞功能，它们将共同导致心肌细胞再灌注损伤。心肌细胞血清丙二醛（MDA）是脂质过氧化反应的代谢产物，其浓度越低，细胞内脂质过氧化反应越弱，对心肌细胞造成的损伤越小；超氧化物歧化酶（SOD）作为体内清除氧自由基的一种特异性酶，其活性高低可间接反映出机体抗氧化反应的能力，即高浓度的SOD对心肌细胞起着保护性作用。张健发等[5]将小鼠左冠状动脉结扎制成急性心肌梗死模型，在此基础上反复给予10s缺血/10s再灌注处理，结果发现缺血后适应可明显降低MDA浓度，提高SOD水平。随后孙胜等给予30s缺血/30s再灌注的小鼠缺血后适应实验结果也同样得到了与张健发同样的观点。连亮华等[6]将犬分为常规对照组、缺血预适应组和3次缺血/再灌注缺血后适应组，结果显示后两组MDA和SOD浓度无显著性差异，但较对照组而言均能够明显降低MDA含量，提升SOD水平。
4.4 减轻炎症反应：
炎症在再灌注损伤中发挥着重要作用。如上所述，炎症可损伤血管内皮细胞，导致无复流现象，减轻炎症反应可明显降低再灌注初期心肌细胞的损伤，从而减少白细胞对血管的附着而避免发生血管狭窄。髓过氧化物酶（MPO）是中性粒细胞、单核细胞或巨噬细胞分泌的含血红素辅基的血红素蛋白酶，是血红素过氧化物酶超家族成员之一，可影响粥样斑块的稳定性，进一步促进急性冠状动脉综合征（ACS）病变的形成。目前的研究表明，MPO是预测ACS患者发生不良心血管事件的一个新的预测因子。梁兰玉等[7]以家兔作为研究对象，在已成型的心肌梗死模型上施行3次缺血/再灌注处理，发现缺血后适应能够有效地降低血清中MPO含量，该研究结果可说明缺血后适应可降低炎症反应，避免心肌细胞再灌注损伤。C反应蛋白（CRP）作为与动脉粥样硬化关系最为密切的炎症指标，同时还与心血管疾病严重程度和预后有着直接的关系。由于降低CRP可减少心血管事件的发生率，因此猜测该急性反应蛋白可能与心肌梗死缺血再灌注预后有关，进而说明缺血后适应可能是通过减少CRP而发挥心肌保护的作用。近年来研究表明[4]，经过缺血后适应处理的AMI术后患者，CRP浓度与对照组相比明显降低，因此CRP可能作为临床AMI预后的评估指标。
4.5 促进ST段回落，减少再灌注心律失常发生：
ST段的回落可代表再灌注治疗的有效性。国外研究发现，急诊PCI给予2次缺血/再灌注治疗后，ST段回落较常规PCI组相比，其幅度降低，速度加快，同时患者冠状动脉血流速度及储备均得到明显改善，该结果国内薛枫[4]等研究相一致。此外，陈晓栋等[8]对56例急性ST段抬高型心肌梗死患者IRA给予缺血后适应处理，结果发现其ST段无明显改变，但可降低再灌注心律失常的发生。随后，张庆华等研究还发现，急诊PCI患者经过缺血后适应处理，其恶性心律失常发生率较对照组明显降低，这也进一步提示缺血后适应可减轻心肌细胞再灌注损伤，这对抢救AMI患者的生命有着重要的临床意义。
4.6 改善远期心功能：
缺血后适应可能与心肌细胞功能的远期改善密切相关。研究发现，缺血后适应处理AMI模型小鼠，7d后其主动脉平均动脉压（MAP）、左室收缩压（LVSP）、左心室压力变化最大及最小流速（dp/dtmax、dp/dtmin）等均明显升高，而左心室舒张末压（LVEDP）则降低。上述结果说明，早期施行缺血后适应可以有效改善患者心功能。Thibault及Lin等对给予缺血后适应的AMI患者长达1年的临床随访发现，不论其左心射血分数（LVEF），或是室壁运动评分指数（WMSI）等指标均较对照组有所改善，同时还与缺血后适应的作用时间正相关，即在相同的循环数下，后适应60s组（60s缺血/60s再灌注）对心肌细胞的保护作用优于后适应30s组（30s缺血/30s再灌注）。
5 结语及展望
目前缺血后适应对心肌梗死后的再灌注保护作用已受到越来越多研究者的关注，作为PCI术中的一种心肌保护手段，它不仅能够抵抗再灌注心律失常等严重威胁患者生命事件的发生，且由于其在缺血后施行，具有操作简便、可在急诊PCI术中施行，具有改善患者近远期心功能等优点，在临床上具有良好的可行性和实践性。但由于现该项操仅作为小部分临床研究开展，尚无明确的操作规范，同时缺乏缺血后适应的最佳循环时间及AMI缺血时间个体化治疗的研究数据，因此有必要期待进一步的大规模、多中心临床研究，为AMI患者提供更好的缺血后适应治疗方案。当然，缺血后适应在临床上的应用也有一定的局限性，即该项操作需在冠状动脉造影下施行。为解决这一问题，现已有学者在此基础上提出药物诱导的缺血后适应、远离后适应、低氧后适应及心室收缩非同步化诱导的缺血后适应等一系列新的治疗方案，这可能弥补缺血后适应的不足，实现更加简单、有效的治疗。
参考文献
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