[摘要] 肺炎支原体（MP）已经成为儿童呼吸道感染比较常见的感染原，肺炎支原体肺炎（MPP）在儿童中的发病率有逐年增加的趋势。迄今MPP的发病机制仍不十分清楚，除了MP引起组织的直接损害外，MP引起机体的免疫反应是目前国内外学者研究的热点。MPP引起患儿免疫功能的变化，易发生混合感染，引起肺外的并发症。MPP的治疗应采用综合治疗措施，尤其是随着重症支原体肺炎及难治性支原体肺炎病例的增多。
[关键词] 肺炎支原体；肺炎；儿童
[中图分类号] R725.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）08（b）-0192-03
[Abstract] Mycoplasma pneumoniae （MP） has been one of the common pthogenic bactertias which cause children′s community acquired pneumonia.The incidence rate of Mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） is increasing year by year.So far，the pathogenesis of MPP has not been clear.And it mostly involve two respects：the direct enjure to body tissues and the immunological reaction.MPP can cause the children′s mmunological function，and cause mixed infection.It also can cause organs′ complication except lung.The treatment of MPP should include comprehensive measures.
[Key words] Mycoplasma pneumoniae；Pneumonia；Children
肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）大小介于细菌和病毒之间，MP单个纺锤状细胞长1～2 μm，宽0.1～0.2 μm，是最小的最简单的自我复制的病原菌。MP已经是社区获得性肺炎的常见病原体之一[1]，主要引起儿童急性呼吸系统疾病，同时累及其他系统发生病变，感染程度差异较大。现对肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的发病机制还不十分清楚，主要集中在MP对机体细胞的侵害和引起的免疫炎症反应。随着重症肺炎支原体肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）、难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）逐年增多，MPP的有效治疗已经成为研究者的重点，并取得了一些进展。
1 MPP的发病机制
1.1 细胞和分子水平发病机制
发病主要是在肺组织局部生长繁殖引起的感染性炎症[2]，MP通过其有的黏附蛋白：P1蛋白和HMW1，-2，-3，及P90，-40，-30，形成蛋白B、C和P1复合体，黏附于机体上皮细胞表面[3-4]。当前理论认为，MP通过牢固地黏附于上皮细胞上入侵机体，引起急性期病变，但有一些MP侵入细胞内潜伏下来，逃避免疫监视，使机体的免疫系统或药物难以发挥作用，导致慢性肺部疾病[5]。
以往研究曾认为，MP不能分泌细胞毒素，2005年最早提出MP可以产生一种与百日咳毒素S1亚单位同源序列的毒素，可以结合到表面蛋白A上，从而导致疾病的发生[6]。蛋白A重组后的表达蛋白可以行使ADP核糖基转移酶的功能，在培养的组织细胞中引起空泡形成和纤毛停滞，这些发现揭示了它分泌外毒素的潜能。目前已经证实MP具有像纤维粘连蛋白和黏蛋白一样的蛋白，发挥黏附到宿主细胞外的蛋白上[7]。
被MP寄生后的哺乳动物细胞通过上述的机制会产生一系列的细胞内变化，同时，释放过氧化物和氢过氧化物自由基，使细胞代谢紊乱[8]。呼吸道上皮细胞失去纤毛，发生空泡变性，减少氧耗、葡萄糖利用、氨基酸摄取和大分子合成，最终导致表皮脱落，这些细胞的反应最终导致了持续、不间断的咳嗽症状[9]。
1.2 MPP的免疫学发病机制
MPP的发病与免疫机制有关，主要包括体液及细胞免疫，免疫反应的增强和细胞因子的刺激，引起严重的临床症状和肺损害[10]。MP通过抗体和补体的介导，被活化的巨噬细胞吞噬，通过趋化作用到达呼吸道的感染部位，从而导致炎性渗出及中性粒细胞和淋巴细胞的聚集。文献证实MPP患儿T细胞亚群功能紊乱[11]。从临床和体外实验研究证实，MP感染后引起机体免疫系统功能异常，包括CD4+T淋巴细胞、B淋巴细胞和浆细胞浸润肺部[12]。淋巴细胞增殖、免疫球蛋白水平升高、免疫应答反应的进一步放大，导致肿瘤坏死因子α（TNF-α），γ干扰素（IFN-γ）和各种白介素[包括白细胞介素-1β（IL-1β），IL-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-10、IL-17和IL-18]的释放，这些活性物质在肺泡液及血清中的水平均升高[13-20]。细胞因子的产生和淋巴细胞的活化，可以导致机体清除MP，减轻对机体的侵害，但细胞介导的免疫反应及细胞因子过度活化，对机体的侵害也越大。
机体感染MP后，由于机体的自身免疫反应，可以导致一系列的肺外并发症，包括皮肤、神经、心血管、肾脏、胃肠道、肌肉骨骼、血液系统及眼部病变[21]。其中，神经系统的损害最常见。通过PCR方法或者培养，证实血液、关节滑液、脑脊液、心包液及皮肤破损处，均可检测到MP的存在。从而也证实了肺外并发症也是MP的直接侵害及机体的自身免疫反应的结果[22]。
2 MPP的治疗
2.1 常规治疗
大环内酯类是目前治疗MP感染的首选药物，因为四环素类和氟喹诺酮类对牙齿和骨骼发育的不良反应，不建议在儿童中应用。目前血清学的检测，仍是诊断MP感染的金标准，因机体感染MP后，发生一系列的免疫反应，单纯的定性实验并不准确，不能指导治疗。目前均认为当MP血清学检测滴度≥1∶160时，开始治疗。红霉素是最早的用于治疗小儿支原体肺炎的药物。红霉素除良好的抗菌作用外，还可以减少呼吸道分泌物的产生，减弱神经因素所致的气道平滑肌细胞的收缩，从而间接降低气道高反应性，减轻咳嗽症状。但由于明显的胃肠道反应、静脉滴注时间较长及长期应用损伤肝脏的副作用，限制了红霉素在儿科的应用。阿奇霉素、克拉霉素具有良好的口服生物利用度，良好的组织穿透力和持久性，较长的药物半衰期，允许1次/d或2次/d给药，具有超过红霉素潜在优势，临床上得到了广泛应用。
MPP病情较轻的情况下，可以选用以上药物。但由于MP感染导致机体的免疫应答反应，容易混合病毒、细菌及真菌感染，往往表现为持续高热，单用大环内酯类药物治疗效果差，可以考虑综合治疗，联合应用抗病毒、抗细菌及抗真菌药物。另外因利福平在应用常规剂量下，短期应用，不良反应少见，所以同时加用利福平治疗，2周口服，在临床上也取得了良好的治疗效果[23]。对于患有免疫缺陷病或者需长期服用激素的免疫抑制患儿及其他影响免疫功能的基础疾病时，MP感染后，疾病进展迅速，容易出现多器官损害，应用丙种免疫球蛋白，进行抗炎、封闭抗原、免疫调节，可以控制MP感染的发展，减轻MP感染后的免疫损害[24]。
2.2 肾上腺糖皮质激素的治疗
SMPP和RMPP尚无确切的定义，导致临床医生认识不足，往往不能及时诊断，单用大环内酯类药物治疗，效果差，容易发生抗生素滥用的现象。对于符合：症状上出现呼吸困难，持续性高热，体征上出现呼吸次数增多，辅助呼吸肌做功辅助呼吸及出现肺外的病变，实验室检查血象异常，及同时合并有基础性疾病时，可以考虑为SMPP。对于符合：①出现重症肺炎的表现；②临床上单用大环内酯类药物，虽正规治疗1周，但临床症状无改善；③病程较长，超过1个月，个别迁延不愈。可考虑为RMPP。
MP感染引起的机体免疫炎症反应，是导致肺外器官病变的一个很重要的原因。而糖皮质激素具有抑制免疫反应、阻断产生细胞因子和趋化因子，可以明显减弱炎症反应、减少渗出、促进渗出的吸收。Tamura等[25]观察甲泼尼松龙冲击疗法治疗RMPP 3 d，发现患儿体温在4～14 h内降至正常，同时MP引起的肺部浸润及胸腔积液等病变减轻明显，而没有出现糖皮质激素的副作用。应用大环内酯类药物的同时，静脉滴注氢化可的松5～10 mg/（kg·d）或地塞米松0.1～0.25 mg/（kg·d）；或口服泼尼松l～2 mg/（kg·d），3～5 d为1个疗程。对于SMPP及RMPP患儿，联合应用肾上腺糖皮质激素患儿，临床症状明显减轻，影像学表现减轻，并且很少出现并发症，缩短了住院天数[26]。因此在常规治疗的基础上，及时识别SMPP和RMPP，应用综合措施治疗，保证患儿的疾病康复。
2.3 纤维支气管镜的应用
对于支原体肺炎合并肺不张，发病2周，经常规静脉抗感染治疗胸部影像学无明显好转，甚至肺不张阴影更加密实，多提示有较重的分泌物阻塞，进行支气管镜下灌洗治疗，既有利于控制感染、畅通气道，也能缩短病程、减少后遗症的发生。支原体肺炎易合并其他感染，合并细菌感染较常见，表现为高热且热程长，顽固咳嗽，病情重，支气管镜下多见较大支气管塑形分泌物栓。应每周进行支气管镜下灌洗治疗，阻塞严重者每周可增加灌洗1～2次，以尽快解除阻塞。分泌物栓塞严重者应用活检钳取出栓塞后再进行灌洗治疗[27]。
3 展望
随着MPP发病机制的深入研究，目前比较倾向于MP引起的机体免疫炎症反应，随着研究的不断深入，将会出现针对性更好的治疗途径，从而减轻MP对组织的损害，减少并发症的出现，降低复发率，使MP感染的治疗更加完善。
[参考文献]
[1] Yang E，Altes T，Anupindi SA.Early Mycoplasma pneumoniae infection presenting as multiple pulmonary masses：an unusual presentation in a child[J].Pediatr Radiol，2008，38（4）：477-480.
[2] Drummond P，Clark J，Wheeler J，et al.Community acquired pneumonia——a prospective UK study[J].Arch Dis Child，2000，83（5）：408-412.
[3] Waldo RH，Krause DC.Synthesis，stability，and function of cytadhesin P1 and accessory protein B/C complex of Mycoplasma pneumoniae[J].J Bacteriol，2006，188（2）：569-575.
[4] Balish MF，Krause DC.Mycoplasmas：a distinct cytoskeleton for wall-less bacteria[J].J Microbiol Biotechnol，2006，11（3-5）：244-255.
[5] Yavlovich A，Tarshis M，Rottem S.Internalization and intracellular survival of Mycoplasma pneumoniae by non-phagocytic cells[J].FEMS Microbiol Lett，2004，233（2）：241-246.
[6] Kannan TR，Provenzano D，Wright JR，et al.Identification and characterization of human surfactant protein A binding protein of Mycoplasma pneumoniae[J].Infect Immun，2005，73（5）：2828-2834.
[7] May M，Papazisi L，Gorton TS，et al.Identification of fibronectin-binding proteins in Mycoplasma gallisepticum strain R[J].Infect Immun，2006，74（3）：1777-1785.
[8] Rhee SG.Cell signaling.H2O2，a necessary evil for cell signaling[J].Science，2006，312（5782）：1882-1883.
[9] Suttorp N，Welte T，Marre R.Community-acquired pneumonia-Preface[M].Birkhauser Advances in Infectious Diseases，2007：Ⅸ，1-25，27-181，183-199，201-245，247-250.
[10] Cartner SC，Lindsey JR，Gibbs-Erwin J，et al.Roles of innate and adaptive immunity in respiratory mycoplasmosis[J].Infect Immun，1998，66（8）：3485-3491.
[11] Hawrylowicz CM，O′Garra A.Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma[J].Nat Rev Immunol，2005，5（4）：271-283.
[12] Heiksson G，Helgeland L，Midtvedt T，et al.Immune response to Mycoplasma pulmonis in nasal mucosa is modulated by the normal microbiota[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2004，31（6）：657-662.
[13] 程燕.肺炎支原体感染的免疫反应与临床[J].中国小儿急救医学，2006，13（4）：387-388.
[14] 蔡建敏，周鸿烈，王振海，等.支原体肺炎患儿自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞检测及分析[J].临床儿科杂志，2005，23（10）：721-722.
[15] Narita M，Tanaka H.Cytokines involved in the severe manifestations of pulmonary diseases caused by Mycoplasma pneumoniae[J].Pediatr Pulmonol，2007，42（4）：397.
[16] 常健，赵红霞，鲁继荣，等.不同表现肺炎支原体肺炎患儿血浆白细胞介素-6，8和18水平变化的意义[J].实用临床儿科杂志，2006，21（16）：1062-1063.
[17] Yang J，Hooper WC，Phillips DJ，et al.Regulation of proinflammatory cytokines in human lung epithelial cells infected with Mycoplasma pneumoniae[J].Infect Immun，2002，70（7）：，3649-3655.
[18] Narita M，Tanaka H，Togashi T，et al.Cytokines involved in CNS manifestations caused by Mycoplasma pneumoniae[J].Pediatr Neurol，2005，33（2）：105-109.
[19] Yang J，Hooper WC，Phillips DJ，et al.Cytokines in Mycoplasma pneumoniae infections[J].Cytokine Growth Factor Rev，2004，15（2-3）：157-168.
[20] Wu Q，Martin RJ，Rino JG，et al.IL-23-dependent IL-17 production is essential in neutrophil recruitment and activity in mouse lung defense against respiratory Mycoplasma pneumoniae infection[J].Microbes Infect，2007，9（1）：78-86.
[21] Waites KB，Talkington DF.Mycoplasma pneumoniae and its role as a human pathogen[J].Clin Microbiol Rev，2004，17（4）：697.
[22] Takei T，Morozumi M，Ozaki H，et al.Clinical features of Mycoplasma pneumoniae infections in the 2010 epidemic season：report of two cases with unusual presentations[J].Pediatr Neonatol，2013，54（6）：402-405.
[23] 赵顺英，马云，张桂芳，等.儿童重症肺炎支原体肺炎11例临床分析[J].中国实用儿科杂志，2003，18（7）：414-416.
[24] Lee KY，Lee JS.Immunoglobulin G has a role for systemic protein modulation in vivo：a new concept of protein homeostasis[J].Med Hypotheses，2006，67（4）：845-855.
[25] Tamura A，Matsubara K，Tanaka T，et al.Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J].J Infect，2008，57（3）：223-228.
[26] 丁圣刚，王建，王亚亭，等.糖皮质激素在治疗儿童重症肺炎支原体肺炎（MPP）中的价值[J].复旦学报（医学版），2012，39（2）：180-182.
[27] 孟晨.重症支原体肺炎支气管镜下表现与治疗[J].中华儿科杂志，2010，48（12）：954-956.
（收稿日期：2014-05-27 本文编辑：郭静娟）