【关键词】 IgG相关性疾病；自身免疫性胰腺炎；IgG4相关性肾病；IgG4相关性肺疾病
IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）
近年被陆续报道，临床表现多样，可累及呼吸系统、肾脏、肺、垂体等多个脏器，主要特征为血中IgG4升高，组织中IgG4阳性的浆细胞浸润等共同特征的全身性疾病。本文回顾分析3例IgG4-RD患者临床表现和特征，以期提高对本病的认识及诊疗水平。
1 病例资料
【病案1】患者，男，38岁，以间断发作性胸痛胸闷11个月余于2014年8月2日入院。患者2014年4月初因感冒后出现咳嗽、咳黄脓痰，并发左侧牵拉性胸痛，胸闷不适，发作呈持续性，疼痛随呼吸加重，左侧卧位后疼痛症状酌减轻，外院行胸部CT示右下肺占位，肺癌待排。予CT引导下经皮肺穿刺活检术病理：纤维组织增生伴有玻璃样变，灶区肺泡上皮增生伴有多量急、慢性炎细胞浸润。考虑肉芽肿性炎，先后给予抗炎、四联抗痨治疗1个月欠佳。2014年5月13日外院诊断考虑嗜酸性肠炎肺累及可能，给予醋酸泼尼松30 mg，每日1次，口服，每2周递减5 mg维持40 d，发作性胸痛无好转，行支气管镜病理倾向炎症性病变，抗感染仍无缓解。于2014年8月2日就诊本院，既往史：曾于2012年因肠梗阻行回盲部切除术，病理提示嗜酸性肠炎。生命体征平稳，左肋下压痛，双肺呼吸音清晰，未闻及明显干湿啰音，心率
84次·min-1，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，右下腹正中线旁2 cm见一长10 cm的手术瘢痕，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。血常规示白细胞（WBC）5.54×109·L-1，血红蛋白（Hb）106 g·L-1，血小板计数（PLT）405×109·L-1；二便常规正常，红细胞沉降率（ESR）53 mm·h-1，C-反应蛋白（CRP）79.2 mg·L-1，IgG 16.8 g·L-1（参考值7～
16 g·L-1），IgG4亚型2.25 g·L-1（参考值0.03～
2.00 g·L-1）。肝肾功能，TSPOT.TB阴性，ANA、
抗ENA谱、ANCA及自身免疫性肝炎全套均正常，胸部CT示右肺中叶炎症。肺穿刺病理：免疫荧光显示IgG4 + 阳性细胞 > 50个·HP-1，IgG4+/IgG+ > 40%。右中肺及原单位穿刺免疫组化诊断：（右中肺）送检穿刺组织2次均见纤维组织增生，少量淋巴细胞灶性浸润较多浆细胞浸润，结合回盲部病变免疫组化及免疫荧光检测考虑IgG4相关硬化病可能，比对2012年肠梗阻病理切片与肺穿刺病理切片行免疫组化及荧光，综合考虑IgG免疫相关性肺疾病。诊断：IgG4相关性肺疾病。给予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，联合环磷酰胺冲击每月1次，共11次，总剂量达10.8 g，复查ESR、CRP、IgG4
正常。现激素为甲泼尼龙片4 mg，隔日1次维持，症状明显好转，偶有吸气时胸痛。一直门诊随访。
【病案2】患者，男，54岁，因间断性眼睑水肿2年余于2014年12月8日入院。患者2年前无诱因出现眼睑水肿，无腰痛、乏力，当时未处理水肿自行消退。23 d前因受凉感冒就诊予阿奇霉素治疗，眼睑水肿再发，查血常规示嗜酸性粒细胞2.32×109·L-1，血肌酐（Scr）148 μmol·L-1（参考值50～110 μmol·L-1），尿素氮（BUN）13.1 mmol·L-1
（参考值2.5～6.5 mmol·L-1），IgG 36.80 g·L-1，
IgG4 31.40 g·L-1，ANA、ENA谱、ANCA阴性，诊断为慢性肾衰竭（CKD3期），予醋酸泼尼松35 mg，复方α-酮酸片，碳酸氢钠治疗，拟IgG4-RD收治入院。既往有支气管哮喘病史
21年，予沙美特羅替卡松吸入剂治疗。曾有过敏性支气管肺曲霉菌病史10年，间断口服伊曲康唑200 mg，每日2次。查体：生命体征平稳，精神萎靡，两肺呼吸音粗糙，未闻及干湿啰音，双下肢无水肿。实验室及特殊检查：WBC 10.13×109·L-1，
Hb 111 g·L-1，PLT 211×109·L-1，二便常规正常，ESR 58 mm·h-1，CRP 2.99 mg·L-1，类风湿因子（RF）784 IU·mL-1，IgG 36.8 g·L-1，IgA 0.51 g·L-1（参考值0.7～4.0 g·L-1），C3 0.14 g·L-1（参考值0.79～1.50 g·L-1），C4 0.14 g·L-1（参考值0.14～
0.38 g·L-1），IgG4亚型27.4 g·L-1。肝功能、血脂、尿酸正常。肾功能：BUN 12.8 mmol·L-1，Scr
148 μmol·L-1。ANA、抗ENA谱、ANCA及自身免疫性肝炎全套均正常。腮腺ECT示右侧腮腺功能正常。胸部CT示双肺炎症，两侧局部间质纤维化，胸膜局部增厚。肾镜检示个别肾小球体积大，细胞数80～100个/球，毛细血管袢开放良好，未硬化肾小球系膜细胞及基质局灶性节段性轻至中度增生，偶见成对内皮细胞，无明显球囊粘连，系膜区、内皮下及上皮下未见明显嗜复红蛋白沉积，毛细血管壁无明显增厚，肾小球上皮细胞胞浆肿胀、颗粒变性，可见灶状分布萎缩的肾小管，部分代偿性扩张，肾间质灶性水肿，见较多IgG4阳性的细胞浸润（每高倍镜视野 > 30个），偶见嗜酸粒细胞，面积 < 25%，小动脉无明显增厚。免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、Fib、κ、λ、IgG4、IgG1、HBcAg均阴性。COIV沿肾小球、鲍曼氏囊壁及肾小管壁阳性，病理诊断考虑IgG相关性疾病。诊断：①IgG4相关性肾疾病；②慢性肾脏病3期；③过敏性支气管肺曲霉菌病；④支气管哮喘。给予醋酸泼尼松40 mg，每日1次；并加用硫唑嘌呤50 mg，每日2次；伊曲康唑20 mL，每日2次，口服治疗。
2015年6月20日复查肾功能：BUN 11.9 mmol·L-1，
Scr 112 μmol·L-1，IgG4 7.81 g·L-1。以醋酸泼尼松20 mg，每日1次；硫唑嘌呤50 mg，每日2次维持。病情平稳，门诊随访中。
【病案3】患者，女，62岁，因恶心乏力1个月，
腹痛伴皮肤巩膜黄染10 d于2015年3月21日入院。患者1个月来出现恶心、乏力，10 d来出现上腹持续性隐痛，无放射痛，伴皮肤巩膜黄染，尿色呈浓茶色，外院查肝功能：总胆红素（TBIL）170 μmol·L-1（参考值2～18 μmol·L-1），谷丙转氨酶（ALT）1502 U·L-1，谷草转氨酶（AST） 1278 U·L-1，碱性磷酸酶（ALP）252 U·L-1。腹部CT：胆囊炎伴胆囊周围积液，回盲部肠壁及右侧结肠旁筋膜增厚，胰头形态饱满。考虑为梗阻性黄疸，予禁食、抗感染、保肝并减轻胆汁淤积、纠正电解质紊乱对症支持，症状无缓解，多次复查肝功能示TBIL进行性上升，收治入院。既往阑尾切除术后10年，查体：全身皮肤黏膜黄染，巩膜黄染，腹平软，右上腹及剑突下有压痛反跳痛，肝区叩击痛阳性，肝脏可触及，肋下2 cm，Murphy征阴性，肠鸣音4次·min-1。双下肢无水肿。2015年
3月22日实验室及特殊检查：尿常规示pH = 7.0，尿胆红素150 μmol·L-1，尿蛋白阴性，尿蛋白/肌酐0.45（参考值0.2）；血常规、大便常规正常，ESR、CRP正常，血淀粉酶95 U·L-1，血脂肪酶
571.3 U·L-1，IgG 20.5 g·L-1，IgM 4.43 g·L-1（参考值0.46～3.04 g·L-1），C3 0.35 g·L-1，C4正常，IgG4亚型3.4 g·L-1。肝功能：TBIL 314.4 μmol·L-1，
直接胆红素243 μmol·L-1，ALT 526 U·L -1，AST 509 U·L-1，ALP 150 U·L-1，γ-谷氨酰转肽酶150 U·L-1，肾功能、血脂、LDH、甲戊肝抗体、乙肝均正常，肿瘤标志物CA199等正常，ANA阳性，均质型，抗RNP抗体阳性，抗肝肾微粒体抗体阳性，抗早幼粒细胞白血病蛋白抗体（anti-PML）阳性，抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2）、抗线粒体BPO抗体（anti-BPO）、抗SSA抗体、抗SSB抗体均阴性。MRCP：胆囊结石，胆总管无明显扩张，胰管弥漫性狭窄，腹腔少量积液，腹壁皮下气肿。诊断：①IgG4相关性疾病（自身免疫性胰腺炎
1型，自身免疫性肝炎）；②胆囊结石伴急性胆囊炎。急诊留观予禁食，抗感染，抑酸护胃，醋酸奥曲肽抑酶，同时保肝、退黄，后予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，每日1次，治疗4 d；再每日
2次，治疗4 d；再每日1次，治疗8 d。硫唑嘌呤
50 mg，每日2次，口服；熊去氧胆酸软胶囊
200 mg，每日2次，口服；补钙对症支持。
2015年4月16日复查肝功能：TBIL 115.2 μmol·L-1，
ALT 77 U·L-1，AST 58 U·L-1，ALP 121 U·L-1，皮肤巩膜黄染明显好转。随访至今，血清IgG4水平和肝功能正常，激素维持为甲泼尼龙片16 mg，每日1次，口服；硫唑嘌呤50 mg，每日2次，口服。持续随访中。
2 讨 论
早在1961年法国Sarles等首次描述1例胰腺炎与自身免疫相关伴有高球蛋白血症；随后1978年
NaKano等报道1例米库利兹病自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP），且激素对其治疗有效[1]；直到2001年Hamano认为与IgG4相关；10年后提出IgG4-RD共识，发病多为50岁以上男性（男女之比为3.7～5.7∶1），至今国内未有流行病學研究。IgG4-RD发病机制尚不明确，但普遍认为是Th2及调剂性T细胞起重要作用[2]。
IgG4-RD诊断需组织病理学和血清学及临床表现（脏器的肿大），2011年日本学者把血清IgG4 > 1.35 g·L-1纳入诊断标准。然这并非特异，因淋巴细胞的异常激活，增加的IgG4也可见于异位性皮炎、天疱疮、哮喘、多中心性Castleman病和肿瘤等，组织病理上IgG4与浆细胞可以在各样非特异性炎症疾病中被发现[3]。诊断标准包括：①单个或多个器官弥漫性肿胀。②血清学提示升高的IgG4（ > 135 mg·dL-1）。③病理组织学：淋巴细胞和浆细胞浸润和纤维化，IgG4阳性浆细胞浸润明显（IgG4+/IgG+细胞 > 40%）。明确诊断IgG4-RD需满足以上3条。本病对糖皮质激素反应良好[4]。
IgG4-RD受累的脏器不同临床表现呈多样化，许多疾病都与其相关联，如累及肺可以表现为间质性肺炎，肾脏的间质性肾炎、膀胱炎等，消化系统的自身免疫性胰腺炎和硬化性胆管炎等，其他疾病和脏器如腹膜后纤维化、主动脉周围炎、米库利兹病、甲状腺和垂体等均可波及。以本文3例患者的特征分析如下。
病案1为肺部受累的IgG4-RD（IgG4-related lung disease，IgG4-RLD），易误诊为其他肺疾病（如结核、肺癌）[5]，影像学IgG4-RD肺病变的胸腔内受累包括肺实质、气道、胸膜及纵膈，可累及
1个或多个部位。IgG4-RLD影像表现有实质结节团块型、圆形磨玻璃型、肺泡间质型和支气管血管
4种形态[6]。后2种系间质肺变，即支气管血管束、小叶间隔及肺泡间隔等处，发生明显的炎性细胞浸润和纤维化，病变部位与肺内淋巴系统分布一致。典型影像学改变是支气管型。CT主要表现为支气管束肿大、小叶间隔肥厚，反映各支气管血管束和小叶间隔壁的细胞浸润和纤维化等。需鉴别的疾病有多中心Castelman病和结节病，但仅从影像学无法和其他肺疾病鉴别[7]，需结合IgG4血清水平和组织病理方可甄别。肺活检组织病理学有助于证实疾病的诊断。
IgG4相关的肾病变（IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD）指IgG4相關性疾病的肾实质及肾盂发生的病变。IgG4相关肾脏疾病有多种形式，最常累及小管间质性肾炎[8]，肾小球疾病特别是膜性肾小球肾炎也可看到。其他共存的肾小球疾病如IgA肾病，膜性增生性肾炎被标识[9]。与IgG4-RD相似，IgG4-RKD亦发生于中老年患者，对类固醇治疗反应良好[10]。IgG4-RKD的诊断必须有组织学特点，即富含浆细胞浸润且IgG4阳性的浆细胞增多的间质性肾炎，同时至少有以下特征之一（含影像学、血清学或其他器官受累的）[11]。而病案2中IgG4-RKD有特征性肾小管间质病变对诊断本病至关重要，即组织学表现为间质明显的淋巴细胞和浆细胞浸润，IgG4的浆细胞浸润是其特征。临床表现常为肾功能不全起病或肿块病变，因合并有过敏性支气管肺曲霉菌病，治疗也是糖皮质激素联合伊曲康唑可以缓解和消除急性加重期症状，而IgG4-RKD一般为中等剂量激素（醋酸泼尼松30～40 mg·d-1）控制。免疫抑制剂虽会导致感染的风险增加，但对于诱导缓解、防止复发有益。笔者随访提示，IgG4明显下降，症状明显缓解，激素联合硫唑嘌呤治疗显效，未有复发。
IgG4-RD最初被描述为一种胰腺疾病，AIP是自身免疫介导的以胰腺肿大、主胰管不规则狭窄、血清IgG4升高或自身抗体阳性，对糖皮质激素疗效好为特征的慢性胰腺炎。2002年日本首次提出AIP的诊断标准，即主胰管弥漫性不规则狭窄及胰腺弥漫性肿大，血清学高球蛋白IgG升高，组织学有淋巴细胞和浆细胞浸润及胰腺纤维化。AIP主要与胰腺癌进行鉴别，日本学者提出体质量下降见于胰腺癌，而波动性黄疸与唾液腺累及常见于AIP。病案3为老年患者，突出表现为中上腹痛、黄疸症状，淀粉酶增高，脂肪酶 > 3倍上限，CT提示胰头肿大，MRCP未提示胆总管压迫梗阻，IgG4增高，自身抗体阳性，对激素治疗有反应，且除外胰腺恶性肿瘤，均印证了AIP诊断。口服激素是治疗AIP首选且有效的方法，报道认为糖皮质激素不仅可以证实AIP的诊断，亦可缓解梗阻性黄疸等症状、改善组织结构的异常。考虑到胰腺组织活检和患者接受困难，治疗期间监测IgG4水平，形态学变化和血清学水平正常可以是停药的指征。3年内停用激素。低剂量的激素维持治疗可以减少复发。我们的随访患者肝功能趋于正常，激素低剂量维持中，有报道预后虽好于其他慢性胰腺炎，但有复发可能，提醒需长期严密随访发生胰腺癌的可能。
迄今没有随机对照研究治疗IgG4-RD的循证依据，一致的共识是糖皮质激素治疗IgG4-RD反应良好。日本推荐醋酸泼尼松0.6 mg·kg-1维持2～4周，逐渐减少到每日5 mg维持3～6个月，然后每日2.5～5 mg维持3年。而美国梅奥诊所推荐短期方案，前4周每日40 mg，后7周每周减5 mg，至11周末完全撤掉激素。也有报道对激素抵抗或治疗无反应或疾病进展的需尽早加用免疫抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺和吗替麦考酚酯），甚至利妥昔单抗和阿达木单抗均取得理想效果[12-13]；且国内有报道甲氨蝶呤联合雷公藤多苷助力激素减量治疗IgG4-RD[14]。文中病案是激素联合免疫抑制剂治疗，尤其是病案1除了累及肺，累及结肠亦与IgG4相关，系统性运用糖皮质激素联合免疫抑制剂防止复发。笔者选用每月环磷酰胺诱导缓解，迄今预后可，无复发。对IgG4-RLD患者需时刻警惕相关肿瘤的发生，尤其是肺癌。随访血清IgG4水平常常预示着复发，尤其AIH患者，复发率在25%～50%。从后续的随访及药物证实：病案1随访7个月症状有缓解，IgG4降至正常，提示治疗有效。病案2，3随访均未提示疾病
复发。
总之，IgG4-RD是一组临床综合征。随着研究的深入，不断被报道和认识。然具体每个脏器（如肺、肾脏、胰腺）需鉴别相关疾病，尤其是排除肿瘤或合并肿瘤时需时刻警惕。激素对IgG4-RD的维持治疗应是最优的治疗策略。随着样本量的增多，需评估IgG4-RD可供量化，疾病活动标志物。另外，必须看到，本病病因未阐明，虽近年研究认识不断深入，然而不可否认对治疗的反应缺乏长期随访，预后尚不清，尚缺大规模循证依据支持。
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收稿日期：2016-07-14；修回日期：2016-08-21