[摘要]肿瘤治疗效果评价标准在肺癌临床实践以及药物临床试验中起到“标尺”作用，传统评价标准适用于放化疗，其肿瘤退缩模式遵循指数杀伤规律。而新型靶向药物作用于特定基因位点，阻断肿瘤细胞信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，其毒性小、肿瘤变化不明显。基因突变型非小细胞肺癌靶向治疗效果明显，其治疗作用机制不同，肿瘤退缩模式不同，选择适当标准对其疗效进行客观、有效的评价，对正确选择药物、及时更换治疗方案有指导意义。
[关键词]癌，非小细胞肺；分子靶向治疗；实体肿瘤疗效评价标准；综述
肺癌病死率居全球恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%，而中晚期者占70%～80%。传统全身治疗方法——化疗因“毒副作用大、疗效欠佳”已进入发展瓶颈期。近年来，作用于NSCLC表皮生长因子受体（EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）因“高疗效、低毒性”优势占重要地位。驱动基因指导下的分子靶向治疗，是以肿瘤细胞所具有的特异性分子为研究靶点，利用相对应的分子靶向药物特异性阻断其下游信号传导通路，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，以达到抑制肿瘤生长的目的。与传统化疗相比，靶向治疗后肿瘤退缩方式不同，如何客观、准确评价其疗效，对新药研发、临床医师及时更换治疗方案，具有重要意义。近年来，随着医学影像技术发展及靶向治疗临床经验的积累，人们开始探索适合于靶向治疗效果的评价标准，如伊马替尼治疗转移性胃肠间质瘤的CHOI标准，多靶点药物治疗肾透明细胞癌的MASS标准。本文回顾不同疗效评价标准在NSCLC靶向治疗效果评价中的应用，对比分析其特点以供参考。
1传统实体瘤测量方法及评价标准
1.1 WHO评价标准
1979年颁布的WHO标准以治疗前后肿瘤最长径乘积变化作为评价指标，疗效分为：疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）、完全缓解（CR）。该标准普遍应用于实体肿瘤疗效评价以及临床试验中，但其在可评估病灶及数目等方面未予明确规定，导致研究者间测量结果差异大。
1.2RECIST 1.0
在WHO评价标准基础上制定的RECIST1.0标准于2000年正式颁布，该标准沿用WHO标准的评价级别分类，认为在标准球形肿瘤中，平面单径变化程度更接近于细胞对数杀伤模式，因此以包块最大径作为肿瘤负荷评价指标。GURLAND等研究证实，肿瘤最大长径与垂直最大径、不同形状的肿瘤表面及肿瘤周长存在良好的相关性。SPEARS证实，只有在肿瘤长径大于其2倍短径时，采用长径评估肿瘤大小的算法才会不准确。该标准将病灶分为可测量病灶和不可测量病灶，并规定靶病灶数目（靶病灶每个脏器≤5个，每例≤10个）。与WHO标准相比，单径一维测量法以及明确的靶病灶和数目，使得RECIST 1.0操作简单，研究者间测量评估结果可重复性也明显改善。研究表明，NSCLC靶向治疗效果评价中RECIST 1.0观察者问测量结果一致性优于WHO标准。
1.3RECIST 1.1
随着医学技术的发展和临床经验的积累，医学研究者进一步完善了RECIST标准，并于2009年发表RECIST 1.1（修订版）。该标准提出：①淋巴结（最长短轴>15 mm）为可测量病灶；②减少了靶病灶数目（最多5个且每个器官最多2个）；③PD新标准（靶病灶最大长径总和增加≥20%，同时其长径总和增加≥5 mm，或PET/CT发现新病灶）。NISHINO等评价70例基因突变NSCLC病人应用表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗效果，通过对比RECIST两个版本，发现RECIST 1.1的靶病灶数目较RECIST 1.0明显下降，而肿瘤最初变化比例的测量结果两标准间具有良好相关性，最佳疗效评估结果两者一致性较好。虽然RECIST 1.1判断PD要求病灶长径至少5 mm的绝对增长，并应用PET/CT追踪新病灶，但仅仅改变了25%病人的疾病进展时间，此差异可考虑为测量误差造成。由于RECIST 1.1提供了等效的疗效评价结果，且减少了靶病灶数目，临床操作更简便、省时。因此，该标准目前在实体瘤疗效评价标准中仍占据主导地位。
传统疗效评价标准，最初是应用于对肿瘤细胞具对数杀伤作用的细胞毒性化疗药物；但今天的靶向药物更多的是从分子水平干扰细胞的信号传导从而抑制肿瘤细胞生长，其目的是实现疾病长期稳定而不是肿瘤缩小。肿瘤无明显进展可能与新型靶向药物良好预后相关，即使不表现出传统标准评估的PR或CR。靶向治疗初期效果好，肿瘤体积缩小明顯，后期体积变化缓慢。因此，基于直径变化为肿瘤负荷指标的传统标准可能低估靶向治疗效果。另一方面，EGFR基因突变NSCLC病人，RECIST标准评价为PD并非靶向治疗终止依据，因为在缓慢进展的过程中一些肿瘤细胞仍然对EGFR-TKI敏感，临床医师在RECIST-PD时可考虑继续给予靶向治疗。NSCLC靶向治疗耐药进展临床模式分为：缓慢进展、快速进展及局部进展。对无症状的缓慢进展者建议继续TKI治疗；而原发病灶稳定、局部进展病人建议继续TKI，并针对局部进展施以局部治疗。因此，传统疗效评价标准不能准确反映新型靶向药物作用模式，不能客观、及时反映基因突变者对靶向药物的有效反应及疾病进展，不能准确指导临床医师对NSCLC病人靶向治疗管理，并不适用NSCLC靶向治疗疗效评价。在耐药进展模型中，YANG等将咳嗽、血痰、胸痛、气促、发热以及转移病灶引起相关症状量化为无症状、治疗后症状稳定、恶化或出现新症状，并证明其影响病人生存。胃肠间质瘤的CHOI标准首次提及病人症状评估，但症状主观性大，评估可重复性差，NSCLC靶向治疗评估新标准中是否纳入症状评估引发争议。
2基于代谢功能水平的疗效评价标准
2.1EORTC标准
随着医学分子影像技术的发展，PET/CT已广泛应用于肺癌诊断、分期及疗效监测中。1999年发布的EORTC标准是以F-FDG作为示踪剂，通过分子成像的肿瘤代谢定量对疗效进行评估。治疗后肿瘤细胞葡萄糖代谢会发生改变，其变化与肿瘤细胞数量相关。因此，病灶对F-FDG摄取率（SUV）是该标准的疗效评价指标。疗效分为：完全代谢缓解（CMR）、部分代谢缓解（PMR）、代谢恶化（PMD）和代谢无变化（SMD）。但该标准在实践应用中存在如下不足。①靶病灶不明确：未明确选取原则及数目。②疗效评价参数SUVmax的准确性差：总体质量对SUV进行校正，重复性差、变异性大；受部分容积效应影响，病灶越小误差越大。另外，SUV还受血糖浓度、F-FDG注射量及吸收时间等因素的影响。③无参考本底。④对F-FDG PET采集和图像处理缺乏严格的定量化要求。
2.2PECIST标准
2009年，WAHL等提出实体瘤疗效PET评估标准1.0版——PERCIST标准，其沿用了EORTC标准评价的结果分类，并在許多方面提出改进。①病灶对F-FDG摄取测量：采用病灶感兴趣区（ROD域峰值替代传统的最大值或平均值。峰值是在1.2cm直径球体内获得1cm3最高值。②评价参数：SUL是应用去脂体质量（LBM）对SUV的校正值，提高了参数稳定性。③可测量基线靶病灶：摄取值最高的单个肿瘤病灶，其SULpeak>1.5x（肝脏SULmean+2倍标准差）（本底区：正常肝脏右下叶勾画3 cm ROI，不包含大血管）；如肝脏有疾病，基线靶病灶SULpeak>2.0x血池SULmean（本底区：降主动脉勾画1 cm ROD。④靶病灶数目：按病灶大小与可重复测量原则选取（靶病灶≤5个/脏器，≤10个/例）。⑤新增指标：糖酵解总量（TLG），并规定无SUL下降时，靶病灶TLG体积增加75%便可以评价为PMD。
有研究显示，由于葡萄糖转运蛋白从细胞膜转移到细胞质内，应用吉非替尼后EGFR突变的H3255细胞系内F-FDG在2 h内会出现下降。这是砖F-FDG PET/CT用于评估NSCLC靶向治疗（尤其是基因突变型）疗效反应的分子理论基础，其作用在临床试验中也需要进一步证实。TA-KAHASHI等应用EORTC标准行疗效评估，发现吉非替尼用药2 d后SUVmax下降大于基线20%者PFS更长。ZENDER等研究结果显示，早期代谢有反应者（1周后SUVpeak下降≥30%）有更长PFS和OS。一项前瞻性研究结果显示，2周后按PERCIST标准获PMD者较CMR+PMR+SMD者具显著缩短的PFS和OS。以上研究均证实，PET/CT可早期准确预测NSCLC靶向治疗效果，但各研究者所选取随访时间及SUV临界值有所不同。TISEO等研究显示，2d后按EORTC标准获PMD者在45～60 d后RECIST标准评价病情均进展。PURANIK等应用RECIST 1.1标准及EORTC标准对31例吉非替尼治疗的晚期NSCLC病人进行疗效评价，4～6周后26例得出一致评价结果，5例结果不一致，其中按EORTC标准2例为PMD、3例为PMR，而按RECIST 1.1标准均为SD；2个月后对不一致者再次进行疗效评价，2例PMD证实为PD，3例SD证实为PR。由此可见，基于解剖变化的CT图像滞后于PET提供的肿瘤代谢反应，PET/CT可早期准确预测靶向治疗的有效反应与疾病进展过程。
PET/CT从分子水平反映肿瘤细胞代谢水平，将高分辨率CT图像和高灵敏度PET图像有机融合于一体，具有指导NSCLC靶向治疗的潜在临床价值。尽管PET/CT可早期准确预测靶向治疗效果，但大多数研究是基于临床因素选择病人，而不是针对基因突变者，即便研究对象已行基因检测，但突变者仅占少数。指南推荐NSCLC病人在考虑应用EGFR-TKI时行基因检测，因此，研究PET/CT对NSCLC靶向治疗的效果评估应基于基因突变者。另外，受个体差异、设备仪器及操作误差等因素影响，不同研究中心SUV值差异大，要在NSCLC靶向治疗临床实践中制定如淋巴瘤DEAUVILLE共识的标准仍需不断探索和大量研究。
3新评估标准（NRC）
靶向治疗后NSCLC包块经CT成像后不仅会有大小变化，还会表现出不同形态变化。其中磨玻璃样阴影的范围可作为肺腺癌的预后参考指标，然而，即使是非常有效的化疗，肺癌实体包块中磨玻璃样阴影也不会有明显的大小变化，而仅仅只是形态变化，因为空洞的形成也可作为血管内皮抑制剂联合化疗的一种疗效反应。考虑到靶向治疗中肿瘤组成成分（实体部分以及磨玻璃样阴影）变化和空洞形成，以及与肿瘤坏死及囊性病变相关CT值的下降，LEE等在2011年提出采用NRC对NSCLC靶向治疗进行效果评价，该标准能够准确反映目标病灶及新发病变的形态特征，较传统RECIST标准更能准确评估病情变化。
该标准提出肿瘤实体部分与毛玻璃样阴影的组成特点、空洞形成以及CT值的变化，尚没有与之对应明确的生物学及组织病理学理论支持。用于评估病理反应（出血、坏死）CT值15%临界值的选取仅仅是参考CHOI标准，尚无有关肺癌的明确标准，因此限制了NRC标准的应用。但该标准考虑到靶向治疗后肿瘤的空洞变化，弥补了RECIST标准选用肿瘤单一平面最大径为肿瘤负荷指标的不足，为新标准创建提供参考。
4展望
由于广泛的实用性及适用性，RECIST 1.1标准仍是目前肿瘤疗效评价的“标尺”。在过去10年里，先进的影像学技术已经为我们提供了新的成像参数来评估肿瘤体积、血流灌注以及葡萄糖代谢水平，如磁共振弥散加权像（DW-MRI）的表面弥散系数（ADC）、PET/CT的肿瘤代谢体积（MTV）等参数具有潜在疗效预测作用。随着临床经验的积累及医学技术的发展，相信人们会将各种成像参数和症状评分结合起来，创建新的疗效评价系统，实现NSCLC个体化管理。