摘要近年来，胃肠道作为脓毒症病理生理过程中最早和最严重受累的器官之一，其重要性逐渐被人们认识。早期、客观、及时、准确的评估脓毒症患者的急性胃肠损伤程度，及早进行干预，可减轻由其诱发的失控性炎性反应，改善脓毒症患者的预后。目前，临床上对脓毒症急性胃肠损伤仍缺乏特異性的诊断指标或体系。为此，作者总结了近几年脓毒症急性胃肠损伤的评分及分级系统、血清生物学标志物的研究进展，为脓毒症急性胃肠损伤的早期诊断及治疗提供一定的参考依据。
关键词脓毒症；急性胃肠损伤；急性胃肠损伤分级；胃肠功能障碍评分；瓜氨酸；二胺氧化酶；D乳酸；肠脂肪酸结合蛋白
AbstractIn recent years， the importance of gastrointestinal tract is gradually recognized， since it is one of the earliest and most seriously affected organs in the course of sepsis. Early and accurate assessment of acute gastrointestinal dysfunction in patients with sepsis can promote timely intervention and thus reduce the uncontrolled inflammatory response caused by the dysfunction. The earlier the treatment starts up， the better prognosis the patients will have. At present， the clinical diagnosis of acute gastrointestinal injury in sepsis is still lack of specific diagnostic indicators or system. Under these circumstances， the author summarized the advances of score and grading system and serum biological markers about acute gastrointestinal injury of sepsis， with the purpose of promoting the early diagnosis and treatment of acute gastrointestinal injury in sepsis.
Key WordsSepsis； Acute Gastrointestinal Injury； Acute Gastrointestinal Injury Grade； Gastrointestinal Failure Score； Citrulline； Diamine Oxidase； Dlactate； Intestinal Fatty Acid Binding Protein
中图分类号：R573；R574文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.007
脓毒症为针对感染失调的宿主反应引起的危及生命的器官功能障碍[1]，其进一步发展可以成为脓毒症休克、多脏器功能衰竭，是重症监护室患者的主要死因之一。国外报道显示，脓毒症的发病率约为3/1 000，每年以15%的速度增加，其中严重脓毒症病死率约为25%，脓毒性休克的死亡率接近50%[2]。随着对脓毒症的深入研究，人们逐渐发现，胃肠道作为人体最大的“细菌储存库”和“内毒素库”，是受脓毒症影响最早和最严重的器官之一，与患者的预后密切相关。急性胃肠道功能损伤可诱发失控性炎性反应，加重肠道损伤，形成恶性循环，甚至可发展为多器官功能障碍综合征，引起死亡[3]。因此，及时的评估脓毒症患者的胃肠功能，及早进行干预，可减轻脓毒症损伤，改善患者预后。然而，目前对脓毒症急性胃肠损伤尚无精确、系统的诊断及评价体系，目前广为应用的评价脓毒症器官功能障碍的评分系统，如APACHE II评分、SOFA评分也不包括对急性胃肠损伤的定义与评价。国内外学者在此基础上对其评价体系开展了一系列的研究，主要包括急性胃肠损伤分级（AGI分级）、胃肠功能障碍评分（GIF评分）等评分体系及二胺氧化酶、D乳酸等血清生物学标志物。
1评分系统
11急性胃肠损伤分级（AGI分级）2012年欧洲危重病学会对急性胃肠损伤（Acute Gastrointestinal Injury，AGI）进行了明确的定义与分级。急性胃肠损伤是由于急性疾病而引起的重症患者的胃肠功能障碍，根据其严重程度可分为4级。1级：存在胃肠道功能障碍和衰竭的风险；2级：胃肠功能障碍；3级：胃肠功能衰竭；4级：胃肠功能衰竭伴有远隔器官功能障碍。
文中对急性胃肠损伤的症状进行了具体的描述，包括以下几点：1）喂养不耐受综合征（Feeding Intolerance Syndrome，FIS）是由任何临床原因（呕吐，高胃残留，腹泻，胃肠道出血，肠内瘘等的存在）导致肠内营养不耐受。2）腹腔内高压（Intraabdominal Hypertension，IAH）：间隔1～6 h，至少测量两次，腹内压≥12 mmHg；腹腔间隔室综合征（Abdominal Compartment Syndrome，ACS）指至少间隔1～6 h经过两次标准化的测量以后腹内压持续增高≥20 mmHg伴有新发的器官功能障碍。3）呕吐：任何可见的胃内容物的反流，不论数量的多少。4）胃潴留：单次胃液回抽>200 mL为大量胃潴留。5）腹泻：每天有≥3次软便或稀便且便量多于200～250 g（或>250 mL/d）。6）消化道出血：任何进入胃肠道的出血，包括呕吐物、胃肠引流液及大便潜血阳性。7）下消化道麻痹（麻痹性肠梗阻）：没有机械性梗阻的情况下，3 d或3 d以上停止排便，肠鸣音可存在或消失。8）肠鸣音异常：包括肠鸣音消失和肠鸣音亢进。9）肠道扩张：腹平片或腹CT上结肠直径超过6 cm（盲肠大于9 cm）或小肠直径超过3 cm[4]。
研究报道显示，AGI分级对脓毒症的预后有较好的评估作用，AGI分级≥125是严重脓毒症死亡的预测指标[5]。虽然AGI分级对急性胃肠损伤的定义及临床症状进行了阐述，但其对于急性胃肠损伤的诊断仍较为笼统，均以呕吐、腹泻等症状描述为主，特异性低，難以与其他慢性胃肠疾病进行区分[6]。目前AGI分级在临床工作中尚未被广泛使用，其准确性、实用性仍有待大规模评估。
12胃肠功能障碍评分（GIF评分）2008年Annika Reintam等人发表了胃肠功能障碍评分（Gastrointestinal Failure score，GIF评分）标准，根据症状对胃肠功能障碍进行评分，具体标准如下：1）0分：胃肠功能正常；2）1分：肠内营养<50%计算所需量或腹部手术3 d内不能进食；3）2分：食物不耐受（由于高度胃潴留，呕吐，肠胀气或严重腹泻引起的肠内营养不耐受）或腹腔内高压；4）3分：食物不耐受和腹腔内高压；5）4分：腹腔间隔室综合征。研究显示，入住ICU前3 d的平均GIF评分在预测死亡率方面有较高的价值[7]。
国内学者的研究也表明：重症监护室患者第1天及前3 d平均的GIF评分高提示患者的预后不佳。平均GIF分值高是患者死亡的危险因素之一，平均GIF评分与APACHE II评分及SOFA评分在判断患者的死亡方面有同等校验力[8]。GIF评分系统与SOFA评分系统的联合使用对患者预后判断的准确度显著高于单独使用SOFA评分系统[9]。
虽然GIF评分标准与患者死亡率密切相关，但其诊断标准仍有一定的局限性。如肠内营养不耐受是一个主观性较大的指标，腹腔内高压是患者腹腔内压力升高与腹壁顺应性下降两者的综合表现，而不是一个单独的反应患者胃肠功能障碍的指标等。
13《多脏器功能失常综合征（MODS）病情分期诊断及严重程度评分标准》
1995年国内学者王今达、王宝恩等人在庐山召开的全国危重病急救医学学术会讨论通过了《1995年重修MODS病情分期诊断及严重程度评分标准》，对胃肠道功能障碍进行了明确评分，标准如下：1）1分：腹部胀气或肠鸣音减弱；2）2分：高度腹部胀气或肠鸣音近乎消失；3）3分：麻痹性肠梗阻或应激性溃疡出血[10]。庐山标准因测量指标简明，可操作性较强，目前在国内广为应用[11]。
14《多器官功能障碍综合征诊断标准、病情严重度评分及预后评估系统和中西医结合证型诊断》
2008年由北京市科委重大项目“MODS中西医结合诊治/降低病死率研究”课题组通过前瞻性、多中心、大样本的临床研究，对全国1 087例MODS的患者进行研究，颁布了MODS的诊断标准。其中，胃肠系统功能障碍的诊断标准如下：1）肠鸣音减弱或消失；2）胃引流液、便潜血阳性或出现黑边、呕血；3）腹内压（膀胱内压）≥11 cmH2O。具备1）、2）、3）3项之一，即可诊断。
胃肠功能障碍的评分标准如下：1）0分：肠鸣音无减弱，便潜血试验阴性，无黑便或呕血；2）1分：肠鸣音减弱或消失，或便潜血试验阳性；3）2分：肠鸣音减弱或消失，便潜血试验阳性；4）3分：肠鸣音减弱或消失，有黑边或呕血[12]。此标准给胃肠功能障碍进行了明确的定义与分级，是庐山标准的补充和发展。
尽管如此，目前对脓毒症急性胃肠损伤仍无标准的评价体系，究其原因，主要有以下几点：1）重症患者多数有意识障碍，不能准确的表达主诉；2）目前国际上各种评价体系对急性胃肠损伤的诊断及症状的定义未统一；3）肠道距离消化道两端较远，难以通过消化道内镜、腹部影像学等手段对急性胃肠损伤进行评估[13]。
2血清生物学标志物
21二胺氧化酶
二胺氧化酶（Diamine Oxidase，DAO）是具有高度活性的细胞内酶，其主要功能为催化多胺类物质的氧化脱胺反应，与细胞核酸、蛋白质合成密切相关，在细胞的增殖分化中发挥重要作用。DAO在体内分布有高度区域性，小肠黏膜绒毛上层中的DAO占总量的95%，其中空肠和回肠的DAO活性最高，子宫内膜、胎盘、乳腺、肾脏、精囊、造血细胞中也含有少量DAO，血清中含量极少，且大部分来源于肠黏膜[14]。组织和血浆的DAO含量主要通过以下两条途径改变：1）肠黏膜细胞坏死脱落后，DAO通过肠黏膜细胞间隙的淋巴管和局部微循环进入循环系统，使血清中DAO水平升高；2）坏死的肠黏膜脱落入肠腔，黏膜DAO活性下降[15]。因此，DAO作为肠道损伤的标志性酶，可间接反应肠黏膜的完整性及其损伤程度[1617]，临床上可用来评估肠黏膜的缺血程度及药物或治疗方法对肠黏膜的保护作用。
研究发现，小肠严重创伤24 h内，可检测到血中DAO水平明显增高[17]，动物实验也表明，肠缺血的损伤程度与持续时间和DAO水平呈正相关[18]，以上研究均证实DAO水平在一定程度上可反映肠道黏膜的损伤程度。现代学者也将DAO水平作为脓毒症急性胃肠功能损伤治疗过程中的疗效评价指标之一，如张少言等研究发现祛瘀解毒益气方可使脓毒症胃肠功能障碍患者的PCT和DAO水平明显降低[19]、刘畅等研究发现消胀帖神阙穴贴敷可使治疗组第7天的DAO水平较前明显下降[20]。
22瓜氨酸
瓜氨酸（Citrulline，Cit）是一种非蛋白质的α氨基酸，是鸟氨酸尿素循环的中间产物，由谷氨酸在近端肠上皮细胞合成，进入门脉系统后不被肝脏代谢，大部分被肾脏近曲小管上皮细胞摄取，在其中转化成精氨酸排出体外[21]。因此，血清的瓜氨酸水平主要由肠上皮细胞的产生速度和肾小管上皮细胞的降解速度所决定。现代研究认为，瓜氨酸水平可以反映黏膜上皮细胞的功能，主要有以下几点原因：1）瓜氨酸为非内源性蛋白成分，不能由蛋白质分解产生，食物及肠外营养液中无瓜氨酸，肠道是唯一可以大量生成瓜氨酸且可将其转移入血的器官；2）瓜氨酸不能由肝脏代谢，因此其水平不受肝功能的影响。3）瓜氨酸主要经肾脏代谢，肾功能衰竭时，血清瓜氨酸的转化代谢受限，水平可升高[22]。
既往的临床研究多将瓜氨酸应用于短肠综合征、肠移植等疾病中，其原理是上述疾病由于炎性损伤可使肠黏膜上皮细胞功能、代谢、形态破坏，合成瓜氨酸水平下降[23]。近年来，许多学者将其应用于脓毒症患者胃肠功能的评价，主要是由于脓毒症时为保证重要脏器如心、腦等器官的血流供应，部分脏器的血管收缩，血流供应急剧减少，胃肠道是受累最早和最严重的器官之一。长时间的缺血缺氧使肠黏膜上皮细胞脱落坏死，黏膜吸收功能障碍，谷氨酰胺生物利用度下降，瓜氨酸合成底物不足；肠黏膜合成功能受损，瓜氨酸生成减少；因此血浆瓜氨酸水平降低[23]。
临床研究显示，脓毒症患者的血瓜氨酸水平低于健康志愿者[25]。脓毒症时补充外源性瓜氨酸可能改善内源性精氨酸和NO的合成情况，从而改善脓毒症患者的预后。血瓜氨酸水平与脓毒症患者的预后呈负相关，血瓜氨酸水平越低，脓毒症患者的预后越差，监测患者的血瓜氨酸水平的变化可较准确的预测脓毒症患者的病情改变[26]。
然而，当脓毒症患者出现肾功能衰竭时，尽管其肠黏膜上皮细胞大量坏死脱落，瓜氨酸生成明显减少，由于其转化代谢受阻，血清瓜氨酸水平可不降反升，这使瓜氨酸在对脓毒症急性胃肠损伤评价的应用中一定程度受限。
23D乳酸
人体内有2种类型的乳酸，L型和D型，L型占总量的90%以上，是评价全身组织灌注的重要指标；D乳酸是肠道细菌的酵解产物，可反应肠道黏膜屏障功能的异常[27]。
生理情况下，D乳酸在人体内的代谢主要有以下2个特点：1）来源少：D乳酸是细菌发酵的代谢产物，肠道细菌可产生，哺乳动物的组织不能产生D乳酸；正常人体的肠道防御体系包括机械屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障，可有效的防止肠道中的细菌、代谢产物及毒素进入循环，因此肠道细菌产生的D乳酸难以进入血液循环[28]。2）代谢缓慢：人体内缺乏分解D乳酸的D乳酸脱氢酶，只有2D乳酸脱氢酶，后者活性较低；肾脏对D乳酸的清除率也较低。
脓毒症的病原体多为革兰氏阴性杆菌，后者可产生大量的内毒素，形成内毒素血症。脓毒症患者体内的交感肾上腺髓质系统兴奋性增高，心脑血供增加，肠黏膜的毛细血管明显收缩，肠道血流灌注明显减少，肠黏膜缺血缺氧，正常肠道屏障受损，通透性增加，大量的细菌及内毒素经门脉系统、肠系膜淋巴系统进入血液循环，血清D乳酸水平可明显升高，因此血中D乳酸水平可反应脓毒症患者肠黏膜屏障功能的异常[29]。临床研究也表明，监测脓毒症患者血中D乳酸水平可反应其胃肠功能的损伤及恢复情况，对判断疾病的转归及预后有重要意义[30]。
24肠脂肪酸结合蛋白
肠脂肪酸结合蛋白是由小肠的单层柱状上皮细胞所分泌的一种水溶性蛋白，分子量约为15 000，可经肾脏滤过通过尿液排出。在成人仅存在于胃、十二指肠、空肠和回肠黏膜，器官特异性较好[31]。脓毒症急性胃肠损伤时，由于缺血再灌注，肠道黏膜通透性增加，肠脂肪酸结合蛋白可通过毛细血管和毛细淋巴管迅速进入血液循环，经肾脏滤过，由尿液排出。小肠黏膜对缺血缺氧极为敏感，是脓毒症最早受累的器官之一[13]。国外学者报道，多数脓毒症早期的患者其血液和尿液中都可检测到水平升高的肠脂肪酸结合蛋白[32]。
3讨论
脓毒症晚期可发展为多脏器功能衰竭（MODS），是重症监护室患者的主要死因之一。胃肠道作为人体内最大的“储菌库”和“内毒素库”，是脓毒症病理生理过程中最早和最严重的受累器官之一。脓毒症所产生的大量内毒素和炎性反应递质可使胃肠道黏膜屏障受损，胃肠道黏膜的通透性增加，肠道细菌移位，大量的细菌和内毒素通过毛细淋巴管和毛细血管进入血液循环，形成“二次感染”，因此，胃肠道是脓毒症发展为MODS的枢纽器官[33]。然而，目前临床上仍缺乏评估脓毒症患者急性胃肠损伤的客观评价指标或评分系统，使相关的患者不能得到及时的干预，当患者出现腹胀、肠鸣音减弱等临床症状时再进行干预已为时已晚。目前国内外学者对多种评分系统及血清学标志物开展的一系列研究取得了一定程度的进展，但目前仍无特异性的指标。寻找敏感性的研究指标，早期诊断脓毒症急性胃肠损伤，及早进行干预，仍是日后脓毒症研究的重点之一。
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（2017-03-17收稿责任编辑：洪志强）